CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lamegom, 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera agomelatynę z kwasem cytrynowym co odpowiada 25 mg agomelatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:każda tabletka powlekana zawiera 0,2 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana [tabletka].

Żółta, podłużna, obustronnie wypukła tabletka powlekana, o długości 9 mm i szerokości 4,5 mm

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie dużych epizodów depresyjnych.

Produkt leczniczy Agomelatyna jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem.Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz nadobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych przed snem.

Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywnościaminotransferaz. W każdym przypadku zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na oceniekorzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wynikówtestów czynnościowych wątroby.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciemleczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnieprzekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzechtygodniach, po sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestuczterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to kliniczniewskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy3- krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samączęstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

Czas trwania leczenia

Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo,

1

przynajmniej 6 miesięcy.

Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatynąPo przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin ReuptakeInhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang. SerotoninNorepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny) upacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić w CharakterystyceProduktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy goodstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania lekuz grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1).

Przerwanie leczenia

Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki podczas przerywania leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentów wpodeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat. Ztego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4 i

5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrówfarmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane dotyczącestosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanymzaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachowaćostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom.

Zaburzenie czynności wątroby

Produkt leczniczy Agomelatyna jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny u dzieci powyżej 2lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 roku życia.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki powlekane produktu Lamegom mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność

aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczająca górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

 Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna)

(patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Monitorowanie czynności wątroby

U pacjentów leczonych produktem Lamegom, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków

2

zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzykauszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10- krotnej wartościgórnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tychprzypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie napoziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają dopoziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania produktu Lamegom.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważniemonitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby lubjednocześnie stosujących produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby.

• Przed rozpoczęciem leczenia

U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.: z otyłością, nadwagą, niealkoholowąchorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, z zaburzeniami spowodowanymi spożywaniem alkoholu i(lub) spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi,których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, leczenie produktem Lamegom można zalecaćtylko po uważnym rozważeniu korzyści i ryzyka.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należyrozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (lub) AspAT >3-krotnej wartości górnej granicyprawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność, podając produkt Lamegom pacjentom, u których przed leczeniemaktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu).

• Jak często badać czynność wątroby

- przed rozpoczęciem leczenia

- następnie:

- po około 3 tygodniach,

- po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy),

- po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej)- oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane.- Zwiększając dawkę należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością,jak podczas rozpoczynania leczenia.

U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy wciągu 48 godzin powtórzyć badania czynności wątroby.

• W czasie leczenia

Leczenie produktem Lamegom należy natychmiast przerwać, jeśli:

- u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby(takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej częścibrzucha, utrzymujące się i niewyjaśnione zmęczenie).

- aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy.

Po przerwaniu leczenia produktem Lamegom należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się produktu Lamegom w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważnie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu Lamegom w tej grupie wiekowej. W badaniachklinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowanozachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównieagresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być

3

stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Produkt Lamegom nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentóww podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności tegoproduktu.

Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania

Produkt Lamegom powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywnądwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjentawystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa(zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji.Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentównależy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, żeryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia.Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczeniaznacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myślisamobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia.Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnychstosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wiekuponiżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych.W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomićo konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myślisamobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradęlekarską, jeśli te objawy wystąpią.

Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 (patrz punkty 4.3 i 4.5)

Należy zachować ostrożność, stosując produkt Lamegom z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np.propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przezCYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lubzwiększać biodostępność agomelatyny.

Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamujemetabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji naagomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Lamegom z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np.fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powodujekilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie otrzymano specyficznych sygnałówdotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należyzachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np.propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4).Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmieagomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność.

Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszczau osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2).

4

Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze

In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo aniinnego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji naprodukty lecznicze metabolizowane przez CYP450.

Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza

Agomelatyna nie zmienia wolnego stężenia produktów leczniczych silnie wiążących się z białkamiosocza ani vice versa.

Inne produkty lecznicze

W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznychczy farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowejprzepisywane jednocześnie z produktem Lamegom: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną,flukonazolem i teofiliną.

Alkohol

Skojarzenie produktu Lamegom z alkoholem nie jest wskazane.

Terapia elektrowstrząsami (TE)

Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na zwierzętachnie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencje klinicznejednoczesnego leczenia za pomocą TE i produktu Lamegom są uważane za mało prawdopodobne.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub jest ich ograniczona liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowaniaagomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredniszkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt

5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu Lamegom podczas ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka. Dostępne danefarmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny ijej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lubniemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub niezastosować produktu Lamegom, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyśćz leczenia dla kobiety.

Płodność

Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność jako częste działanianiepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

5

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych ponad 8 000 pacjentów z depresją otrzymywało produkt Lamegom. Działanianiepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniachleczenia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj byłyto przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznychkontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną.

Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste(≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawiedostępnych danych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.

Klasyfikacja układów Częstość Preferowane określeniei narządów występowania

Zaburzenia psychiczne Często Lęk

Niezbyt często Myśli lub zachowania samobójcze (patrz punkt 4.4)

Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie jakdrażliwość i niepokój)

Agresja* Koszmary senne* Nietypowe sny* Stan splątania* Mania/hipomania*

Objawy te mogą być także spowodowane przez chorobę podstawową (patrz punkt 4.4).

Rzadko Omamy*

Zaburzenia układu Bardzo często Ból głowynerwowego Często Zawroty głowy Senność

Bezsenność Niezbyt często Parestezje

Zespół niespokojnych nóg* Migrena

Rzadko Akatyzja* Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenieZaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne*

Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności

BiegunkaZaparcie Ból brzucha Wymioty*

6

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Często Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT [w

badaniach klinicznych wartości >3- krotnej wartości

górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i

(lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów

stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę

oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na

dobę wobec 0,5% po placebo].

Niezbyt często Zwiększona aktywność gamma-

glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości

górnej granicy prawidłowego zakresu)

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko Zapalenie wątroby

Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej*

(>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego

zakresu)

Niewydolność wątroby*(1)

Żółtaczka*

Niezbyt często Egzema

Wzmożone pocenie

Świąd*

Pokrzywka*

Rzadko Wysypka rumieniowata

Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy*

Często Ból pleców

Zaburzenia nerek i dróg Rzadko Zatrzymanie moczu* moczowych

Zaburzenia ogólne i stany w Często Zmęczenie miejscu podania

Badania diagnostyczne Często Zwiększenie masy ciała*

Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała*

* Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznychraportów.

(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepieniawątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, WyrobówMedycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniuagomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie, zawrotygłowy, sinicę lub złe samopoczucie.

7

Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne.

Leczenie

Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegaćna leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie wspecjalistycznym ośrodku.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22.

Mechanizm działania

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów 5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie mapowinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych,dopaminergicznych i benzodiazepinowych.

Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmuokołodobowego.

Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie mawpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.

Działanie farmakodynamiczne

Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelachdepresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak również wmodelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, wywołuje przyspieszonąfazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano wprogramie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną.

Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i(lub) zwiększaną dawką w celusprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym udorosłych. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skutecznośćagomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych,kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji wskali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach, których czułośćpotwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymi kontrolami, nie udało sięwykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywanobezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane wcelu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć jakichkolwiekwniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną, będącychaktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolone zwiększanie dawkipoczątkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdy odpowiedź na leczenie niebyła odpowiednia.

Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo.

8

Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny niż dla placebo.

Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciu zsiedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu z lekamiz grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) i inhibitorów wychwytuzwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksynalub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali HAM-D-17 jakopierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom.Pacjenci odpowiadający na leczenie metodą otwartej próby przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce25-50 mg raz na dobę, podanym zgodnie z metodą otwartej próby, zostali przydzieleni losowo na dalsze6 miesięcy do grupy otrzymującej agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupyotrzymującej placebo. Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotomdepresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójniezaślepionego 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatynyoraz placebo.

Produkt Lamegom nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. Upacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, niemodyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia.Agomelatyna w dawce 25 mg skracała także czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia częstościakcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas zasypianiai jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.

W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejącychpacjentów z depresją u stosujących agomelatynę zauważono liczbową tendencję (statystycznienieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali SexEffects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zbiorcza analiza badańwykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nietowarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywałafunkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną.

W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi.

W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnejDiscontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłezaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia.

Produkt Lamegom nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowychochotników za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnejAddiction Research Center Inventory (ARCI).

W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osóbprzyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skaliHAM-D (główny punkt końcowy). Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagęagomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, wtym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wiekubyła porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.

Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimiepizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lub wenlafaksyny(lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego

9

na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem zgrupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Te objawy odstawienia mogąbyć mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny.

Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniuleczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki(stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o krótkimokresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 1tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku) iwynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegozawierającego agomelatynę w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniudużych epizodów depresyjnych (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci imłodzieży).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępnośćbiologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna.Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologicznązwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu.Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin.

W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie dodawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia.

Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznejani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniemczynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynnościwątroby.

Metabolizm

Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzymCYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszymstopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne izostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu.

Eliminacja

Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny.

Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związekwystępuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nieobserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych. Należy jednak zachować ostrożność upacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, ponieważ dostępne są tylkoograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2).

10

Zaburzenia czynności wątroby

W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskościąwątroby, z przewlekłymi łagodnymi (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi (typ B wklasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio 70 i140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia tytoniu) bezniewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że popodaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości Cmax były około 4 razy i 13 razywiększe u pacjentów ≥75 lat niż u pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących dawkę50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Nie wymaga się dostosowania dawki upacjentów w podeszłym wieku.

Grupy etniczne

Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniudużych dawek.

U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A podawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach375 mg/kg mc./dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksyczności wbadaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów.Badania rozrodczości u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność, rozwójzarodkowo-płodowy, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy.

Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności nie wykazała potencjału mutagennego ani klastogennego agomelatyny.

W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna zwiększała częstości występowanianowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawkiterapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą dlagryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego u szczurówbyła zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawka terapeutyczna),ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli.

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (humanEther à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów. Agomelatynanie wykazała właściwości prodrgawkowych u myszy i szczurów po dawkach do 128 mg/kg mc.podanych dootrzewnowo.

Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynnościrozrodcze. Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane zwłaściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy u samcówbez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

- Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (celuloza mikrokrystaliczna i krzemionka koloidalnabezwodna)

11

- Mannitol

- Powidon 30

- Krzemionka koloidalna bezwodna- Krospowidon (typ A)

- Sodu stearylofumaran- Magnezu stearynian

- Kwas stearynowy 50

Otoczka:

- Hypromeloza 2910/5- Makrogol 6000- Tytanu dwutlenek (E 171)- Talk

- Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium pakowane w tekturowe pudełka (opakowanie kalendarzowe).

Opakowania zawierające 28, 30, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

12

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

13